整理：林均賢醫師
審定：新竹台大 范綱志主任
校閱：台大內分泌科 曾芬郁教授
指導：台大名譽教授 張天鈞教授
前言：螢火蟲的亮光
很多病友在診斷肢端肥大症前覺得身高高人一等很好，或是認為大手就是富貴，而不以為意。
金門服兵役的阿偉，每年回家一次與家人相聚，久未見面，親友都看出他臉型變得寬大，手也比當兵前更加厚實，以為是在軍中磨練的成果，沒有在意。
沒想到後來嘴唇變腫、舌頭變粗，長得越來越像電影裡的「史瑞克」，最後確診肢端肥大症。
治療腦下垂體腫瘤疾病數十年的台大內分泌教授張天鈞，在2015年將多年累積的案例故事集結發表「螢火蟲的亮光：大肢的故事」一書，希望讓民眾認識肢端肥大症的疾病症狀，縮短就醫時間。
什麼是肢端肥大症呢？
病因簡介
孩童或青少年生長素（growth hormone, GH）分泌過度會造成巨人症。
若是成人，生長板癒合後，生長素分泌過度，會造成肢端肥大症。
生長素分泌造成肝臟類胰島素生長因子-1 （ insulin-like growth factor-1, IGF-1）活化。
肢端肥大症多數的臨床症狀都是 IGF-1 過度活化引起。
流行病學
此疾病非常少見：每百萬人盛行率約 40-80人，男女比例接近，平均診斷年齡 40-50 歲。
根據台灣五大醫學中心合作的肢端肥大症登錄研究，結果和國外類似：
1. 疾病進展緩慢，不易診斷，通常診斷時已發病 7-10 年。
2. 有 70% 的病友於診斷時已經是腦垂體巨腺瘤。
3. 有 43% 的病友從來沒有感覺到外表變化的不適。
發病機制
( 2020 Williams Textbook of Endocrinology - 14th Edition )
超過 95% 的患者是因腦垂體腫瘤分泌過量生長素所引起。
其他少見病因則來自：
1. 下視丘腫瘤或神經內分泌瘤過量分泌生長素釋素。
2. 腦垂體以外的組織 ( 如淋巴癌或胰臟癌 ) 分泌過多生長素。
3. 遺傳性疾病。
生長素的功能
脂肪分解與脂肪酸氧化，清除低密度脂蛋白、活化低密度脂蛋白受體表現。
反向調控胰島素。
刺激蛋白質合成。
臨床症狀：腫瘤壓迫
七成的病患於診斷時已經是腦垂體巨腺瘤。
因此病患可能有腫瘤壓迫產生的症狀如：
1. 頭痛
2. 壓迫到視神經引起的視力或視野缺損。
3. 壓迫到周圍的正常腦垂體組織導致其他腦垂體荷爾蒙低能症 (hypopituitarism)。
3. 腫瘤壓迫到腦垂體柄引起高泌乳素血症。
臨床症狀：軟組織與皮膚
外觀的變化是最常見的症狀，也是最常被診斷出疾病的原因。
包含下頜前突 ( enlarged jaw prognathism (macrognathia))，導致咬合不正，齒縫明顯 。
鼻樑變寬、顴骨明顯、前額突出、嘴唇變厚、舌頭變大、手腳變得比較粗大肥厚。
手腳腫 ( 鞋子穿不下、戒指戴不下)，手與手之間的空隙變小甚至消失。
其他包含下咽部塌陷而引起打鼾，甚至睡眠呼吸中止症。
腕部軟組織增生壓迫正中神經導致腕隧道症候群 ( Carpal Tunnel Syndrome )。
其他合併症：甲狀腺
甲狀腺結節：54%
瀰漫性甲狀腺腫：20%
甲狀腺癌：1.2-7.2%
其他合併症：乳房
乳癌風險增加。
腦下垂體瘤可能會同時分泌生長素和泌乳素，或是腫瘤壓迫垂體柄 ( pituitary stalk )。
因此肢端肥大症約 30% 會合併高泌乳素血症。
其他合併症：代謝性疾病
胰島素阻抗，造成無法控制的糖尿病。
第一線治療建議使用 metformin。
肢端肥大症容易糖尿病酮酸中毒，若有糖尿病不建議使用鈉-葡萄糖共同轉運器–2抑制劑 ( SGLT2 inhibition )。
其他合併症：大腸
1. 七倍大腸癌風險：建議每年糞便潛血檢查，每五年安排大腸鏡檢查。
2. 大腸息肉、大腸憩室等。
其他合併症：心血管疾病
若無治療，心血管疾病占 60% 肢端肥大症相關死亡。
先發生舒張性心臟衰竭，後發生收縮性心臟衰竭。
引起高血壓、左心室肥大、心肌病變。
心律不整：肢端肥大症最常見死因。
建議須常規安排心電圖與心臟超音波。
抽血診斷
第一線：抽血檢查 insulin-like growth factor-1（IGF-1）是否升高？
若 IGF-1 相比同年齡性別者升高，進一步安排口服葡萄糖抑制生長素分泌試驗（OGTT）。
附註：一些生理狀況也會影響 IGF-1的量測結果 ( 懷孕及青春期會上升；肝腎衰竭、甲狀腺低能症、營養不良、控制不良的糖尿病時會下降 ) ，因此判讀時應配合臨床狀況及口服葡萄糖抑制生長素分泌試驗結果。
第二線：抽血檢查生長素 Growth hormone 是否升高？
由於腦垂體生長素為陣發性分泌，因此不建議只以單次生長素結果作為診斷依據。
口服葡萄糖抑制生長素分泌試驗（OGTT）
原理：正常人葡萄糖上升時生長激素會下降：在一小時後的低谷應 < 1 （μ g/L）。
若生長素仍然高表示可能有肢端肥大症，此檢查目前為黃金標準。
附註：可惜此檢查仍不是非常準確，因為肢端肥大症患者經過 75g OGTT 檢查後，生長素約 1/3 上升、1/3 不變、1/3 降低（然而低谷仍 > 1（μ g/L））。
偽陽性的可能：飢餓、營養不良、青春期、糖尿病、肝腎疾病、厭食症。
偽陰性的可能：病人有生長素過度分泌。
診斷：Bromocriptine test
原理：正常情況 Bromocriptine 會抑制生長素和泌乳素。
給予 Bromocriptine 2.5mg 一劑，在 0、1、3、6 小時檢驗生長素和泌乳素。
若生長激素減少大於 50%，表示此病患可用 bromocriptine 治療肢端肥大症。
診斷：影像
腦垂體腫瘤大小與血液中生長素濃度成正比。
核磁共振：直接看腦垂體腫瘤大小，是否有腦垂體巨腺瘤 （macroadenoma）。
Skull PA + Lateral view：間接看到蝶鞍擴大 with double flooring 以外也可以看到頭骨增厚，下頜骨突出等。
手腳的 X-ray：可能會看到 Spade phalangx sign、Prominent metacarpal/metatarsal heads、soft tissue hypertrophy。
鑑別診斷
Pachydermoperiostosis（PDP）（厚皮骨膜病）。
Pseudo-Acromegaly（假性肢端肥大症）。
流程圖
修改自肢端肥大症之診治 : 台灣專家共識 . 內科學誌 2016；27：283-294
治療目標
生長素隨機測量值 <1.0 μ g/L 且 IGF-1 數值降至年齡校正的正常範圍內。
手術治療
多數肢端肥大症病友的治療首選為手術治療。
蝶竇的腦垂體腫瘤切除手術（Transsphenoidal surgery）。
可考慮先 Somatostatin agonist 3-6個月，讓腫瘤縮小後再手術，或直接手術。
只有 60% 病友手術後達到完全痊癒，未達緩解者，需搭配後續藥物或放射治療。
藥物：Somatostatin analog（SSA）
原理：體抑素，抑制生長素分泌，對大部分患者有效。
Octreotide (Sandostatin)：分成短效與長效 LAR。
Lanreotide (Somatuline)：分成 60、90、120mg 三種劑型。
Pasireotide (Signifor®)
- 第2代體抑素受體類似物，與 octreotide 相比，本申請藥品對於 SSTR5、SSTR1、SSTR3 的受體親和力高，對於 SSTR2 受體親和力低。
- 由於肢端肥大症疾病與腫瘤表面受體高度表現 SSTR2，SSTR5 受體有關，本品與兩者受體結合，因此與第一代藥品僅與 SSTR2 受體結合不同。
藥物：Dopamine (D2) agonists
Cabergoline (Dostinex 過乳降)。
原理：因為生長素和泌乳素結構式相似，過乳降也可治療肢端肥大症。
可先用 Bromocriptine test 確定過乳降是否有效。
可治療輕微的肢端肥大症。注意在台灣尚未取得肢端肥大症的適應症。
副作用：噁心嘔吐腹脹，多巴胺上升可能造成類似思覺失調的症狀。
藥物：GH Receptor Antagonist
Pegvisomant，目前於台灣尚未上市。
放射性治療
Fractionated radiotherapy：分多次進行。
Stereotactic radiation surgery (SRS)：一次到位。
作用：放射性治療作用非常緩慢，通常需數年時間才出現緩解。
好處：接受過放射性治療比較有機會停用 Somatostatin analogue (SSA)。
副作用：腦垂體低下、視神經病變、增加心血管風險與顱內腫瘤風險。
預後
死亡率是一般人的兩倍。
最常見死因：過去為心血管疾病，現在為癌症。
預後良好的指標
densely granulated adenoma → SSA 治療效果好。
Hypointense on T2-weight MRI → SSA 治療效果好。
老人、IGF-1 低者預後佳。
參考資料
2020 Williams Textbook of Endocrinology - 14th Edition
2021 內分泌學會腦垂體專刊
肢端肥大症之診治 : 台灣專家共識 . 內科學誌 2016；27：283-294
Tseng FY et al. A registry of acromegaly patients and one year following up in Taiwan. JFMA. 2019；118, 1430-1437.
2015 螢火蟲的亮光：大肢的故事（張天鈞著）
阿賢醫師後記
雖然是少見疾病，但是在台大總院尤其張天鈞教授門診，看到非常多的肢端肥大症病友。
很感謝當年在台大總院的訓練，讓我對這個疾病有比較多認識與興趣。
整理內容當作自己的紀錄，也希望可以給其他一般科或有興趣的內科醫師參考。
螢火蟲的亮光，依舊在黑夜中閃耀。
