作者：張凱銘醫師（2022 年 4 月 4 日更新 ）
糖尿病友施打疫苗建議：三劑比兩劑好，兩劑比一劑好，一劑比沒有打好，沒有打過疫苗身體幾乎跟沒有訓練過免疫細胞一樣，非常危險！
前言
2020年初，在美國紐約的年輕感染科醫師張凱銘，寫了一篇專業文章，介紹新冠武漢肺炎的症狀、疫苗與副作用、治療方式以及第一線防疫經驗，文章獲得了上萬次分享。
新冠武漢肺炎知識與治療建議-張凱銘醫師
張凱銘醫師，他是我大學同班摯友，睽違半年再度寫一篇深度文章介紹 Omicron 病毒，算是之前文章的續集。很高興再次獲得本人同意，文章我加以排版整理，分享給大家！
以下正文
最近紐約或是全美國海量的 COVID-19 陽性病人，令我有點想到 2020 年 3 月的影子，此次疫情跟 Delta 比是完全不一樣的特性。
免疫脫逃特性使很多病人有打疫苗還是被感染，施打疫苗比例較低的族群例如年輕人、孕婦、兒童更是大量確診陽性甚至住院。
疫苗不是沒有用只是效果降低了
特此寫此文介紹只花兩個禮拜就讓美國疫情再度大飆升且立刻成為優勢變異株的 Omicron，文章非常長但是懶人包就是下面這段總結可以先看就是全文重點。
總結
Omicron 的到來僅用兩個禮拜的時間就確立其優勢病株的地位。
他的特性是傳播速度非常的快，可能潛伏期縮短為三天，且較多上呼吸道症狀如頭痛、流鼻水、喉嚨痛，雖然初步統計比較少演進到重症，但因為傳染力強，使原本沒有被感染到的族群例如年輕人、孕婦、小孩都感染，特別是上述族群很多都還未接種疫苗讓他們感染風險更大。
雖然很多人打三劑疫苗還是被感染，但不代表疫苗沒效只是作用降低，因此如果只是打了兩劑，現在因為 omicron 的原因會強烈建議打第三劑，而且口罩等預防還是很重要。
今年冬天除了 COVID-19，紐約還多了很多 RSV 或 Influenza 又重新復活，因此流感疫苗還是很重要。原本的單株抗體只剩下 Sotravimab 對於 Omicron 比較有效。
雖然說原本建議 Remdesivir 只給住院需要氧氣病人使用，現在是建議越早確診趕快用比較好，特別是單株抗體藥物缺乏，且口服病毒藥物未普及或到貨的情況可以先使用。
Paxlovid 用於12歲以上之病人且重症防護率有 90% 因此應該優先於 Molnupiravir 因為這只有30%有效且只能用於成人。Paxlovid 要注意藥物交互作用，Molnupiravir 要注意不能用於孕婦。
令人不安的 Omicron
紐約新冠疫情嚴格說起來有 3-4 個高峰，第一個高峰是 2020 年 3-4 月，當時病毒正從中國傳到歐洲，最後繞了地球一圈往美國東岸最重要的國門-紐約襲來，當時沒有足夠檢測能量、缺乏應變、缺乏足夠臨床知識跟經驗，在當時沒有疫苗也沒有口罩的情況下，病毒如入無人之境，讓大量傷患海量湧入醫院，社會採取的手段就只有接近封城才能讓疫情不要那麼惡化，這是第一峰。
約過了一個相對寧靜的夏天，多數人在家上班，出門戴口罩，少出門，疫情還算可以，然而到了 2020 年 12 月及 2021 年 1 月是第二個高峰，冬天到來，疫情又變嚴重。
但是有了 3 月開始累積的臨床經驗還有更多的臨床試驗結果，醫院對於新冠病毒的處理更有系統化的應對方式，並非個別醫師亂無章法的處理，至少我們了解哪些藥物有效或無效，以及用藥使用的時機。
雖然冬天還是很多人染疫甚至病逝，但醫療方面我們多了更多的信心，不至使醫療量能如三四月般潰堤，且醫療人員開始有疫苗可以施打，讓我們不再恐懼，這是第二峰，只是覺得很可惜，有些病人等不到疫苗上市就已經離開人世了。
2021 年 7-8 月以來是第三個高峰，確診人數上升，但在醫院裡見到的都是清一色臉孔-沒有打疫苗的人，他們不打疫苗的理由千奇百怪，但結局都差不多，沒有打疫苗被感染，住院後開始快速惡化，新聞媒體大量報導 Delta 取代 Alpha 成為主要的病株，但我完全不擔心，因為社會已經回到正常，疫苗供給沒有問題，就算 Delta 再怎麼強，打了疫苗也很少重症，所以我又過了一個夏天，不確定要不要稱這為一個小山峰。
到 2021 月 12 月初為止，新冠確診人數再怎麼跳，新聞怎麼報我都無感，因為我是一個身經百戰從 2020 年 3 月第一線面對新冠的醫療工作者，我明白病程會是怎麼回事，也明瞭出現在醫院的嚴重患者都是什麼樣的人，最大的共通點都是沒有打疫苗。
但是不過是在 12 月裡一兩個禮拜的時間，醫院開始出現越來越多的人，但這次有很多跟以往不同病毒株不一樣的特性，這並不是疫苗有沒有效這麼簡單的一個問題而已，我開始感到不安，因此寫這篇醫學文章給大家做個介紹，這是我在現在這一個上升中的第四個高峰寫作的由來。
最早 Omicron 是在南非 11 月通報出來的，而美國第一個 Omicron 是在 2021 年 12 月 1 日加州確診的，我在紐約 Northwell health 的病毒學實驗室沒辦法做基因定序了解什麼病株，但是高層希望實驗室檢驗出來，我們的病毒學專家說可能會來不及做出基因定序的儀器，因為需要時間而且可能到時候就來不及。
然而在高層執意推動下，終於在兩個禮拜做出來了，隨機抽樣 50 個 COVID-19 樣本，45 個都是 Omicron，也就是過了兩個禮拜，紐約 > 90% 以上都是 Omicron，可以推論，一個月後已經全部(>99%)都是Omicron，病毒專家的話是對的，根本已經沒有做基因定序的必要了，因為全部都是了。
因此本文著重 Omicron 的介紹，然而讀者並需知道很多知識不一定是 100% 正確，很多證據是pre-print沒有經過同材審查，有些有論文佐證的數據可能不夠多，或者有些研究方法為回朔性的所以偏見(bias)比較多，有些少部分是我第一線觀察並不代表是很嚴謹的證據，但在此疫情之下，有些決定當下就必須要做，並沒有時間等完整完美的資料或數據再判斷了，因此現在就有必要書寫。
Omicron 症狀
Omicron 症狀跟其他 COVID-19 病毒不一樣的地方在於較多上呼吸道症狀，例如頭痛、鼻塞、喉嚨痛，而且比較少嗅覺喪失。這跟其他 COVID-19 有較多嗅覺喪失、咳嗽、快速進展肺臟或下呼吸問題比較不一樣。
跟過去的「感冒」症狀更像，因此幾乎無法區分到底是 Omicron 還是感冒，唯一有辦法的就是做篩檢了。
然而這個論述也不一定對，因為現在大多數的人都有打過疫苗，因此很多確診者他們就算感染Omicron，也是以上呼吸道為主不會侵犯到下呼吸道感染導致肺炎。
另外我想提醒的是，美國過去一兩年因為新冠成為最盛行的呼吸道病毒疾病之後始流感(Influenza)、呼吸融合病毒(RSV)等快要消失後，今年又捲土重來，最近很多人也感染了流感病毒或 RSV，這個是之前比較沒有遇到的(之前全部只有 COVID-19)，因此我覺得使用respiratory multiplex PCR 同時檢測多個常見呼吸道病毒也很重要才不會忽略到其他可能疾病。
也因此今年打流感疫苗就特別重要，儘管流感疫苗跟新冠疫苗的有效率低非常多，但還是要打。南非初步的住院嚴重程度統計 (doi:10.1001/jama.2021.24868) 似乎覺得 Omicron 相較於 Delta 沒那麼嚴重，但此次疫情較多年輕女性，所以很難比較到底是真的因為 Omicron 沒那麼嚴重，還是因為這此感染到的病人本來就比較健康所以不會那麼嚴重？
但可以知道的事，這次 Omicron 感染力非常強大，很多年輕人覺得自己不會被感染都被感染到了，甚至很多人打了三針疫苗還是被感染，美國確診人數在這兩個禮拜又因為 Omicron 急速超車印度成為世界第一，所以還是要謹慎面對這個訊息。
而且就算症狀沒有之前那麼嚴重，也必須提防因為 Omicron 太強大的感染力，使的感染人數過多而導致就算只有少比例產生嚴重疾病，這個重症總人數還是會很龐大。
時常聽到身邊認識的人此時都被感染到，很多醫護人員都病假，讓我突然有點回到 2020 年 3 月的錯覺。
Omicron 潛伏期
現在幾乎所有人都被感染 Omicron 了，很多住院病人住一住也被感染到了，有一種感染科會診原因是發燒，我們例行性的會抽血液培養 (blood culture) 看有沒有細菌感染，但是我們現在幾乎都會給院內發燒的人做呼吸道病毒 PCR test。
我發現很多人也許一開始主訴是只有發燒而已，驗COVID-19 陰性，隔天驗還是陰性，再一天驗後就突然轉陽性了！(當然也有些是發現有發燒，原本以為是不是其他細菌或肺炎感染，但是驗就發現突然有了 COVID-19 )。
有一個我觀察到的現象就是潛伏期較短，原本 COVID-19 可能4-5天才發病，Omicron可能縮短到2-3天就發病。但這不一定是壞處，因為症狀出來快，就可以早點隔離，就有點像之前流感是靠症狀來隔離，不像 COVID-19 很多 pre-symptomatic or asymptomatic transmission 讓很多人根本不知道被誰傳染到的。
Omicron 病毒特性
如果說 alpha 可以在 spike protein 的 receptor-binding domain (RBD) 產生只少 6 個突變點、Delta產生至少 9 個突變點算很多的話，那 Omicron 可以在 RBD 產生超過 30 個以上的突變點甚至在整個病毒可以產生到 50 個變異點那聽起來真的有點毛骨悚然。
因此他的傳染力變得非常強，一大堆平常不會生病的年輕人都感染到，而之前比較沒有打疫苗的族群，例如小孩跟孕婦開始被感染，之前各種擔心疫苗副作用聽起來都很可笑，因為疫苗是安全的但是病毒不是，猶豫不決的結果就是孕婦感染入院、兒童醫院爆滿 (甚至還要擔心一個月後是否又會有 MIS-C 因新冠引起的多重系統發炎疾病)。
因為病毒的免疫逃脫 (immune escape) 特性，我觀察到更多比例的人之前有感染到 COVID-19，這次又感染到 Omicron，重複感染 (re-infection) 變多，所以就算之前有確診，還是一定要打疫苗避免再次感染。
也因為 S gene target failure，美國FDA曾警告過有少部份廠商的antigen test可能會無法偵測出omicron出來導致假陰性。但PCR檢測理論上不受影響。
疫苗效果
除了感染力增強外，因為免疫逃脫的關係，疫苗效果弱化，原本 mRNA 疫苗有效率 90% 以上，現在打了兩劑只剩70% ( doi.org/10.1056/NEJMc2119270)，然而打了三劑還是可以大幅提升免疫力表現 (doi.org/10.1056/NEJMc2119358)，因此雖然Pfizer或Moderna疫苗當初是設計成兩劑的疫苗，現在因為這個 Omicron，你幾乎要把 mRNA 疫苗當成三劑的疫苗來看待。
三劑比兩劑好，兩劑比一劑好，一劑比沒有打好，沒有打過疫苗身體幾乎跟沒有訓練過免疫細胞一樣，非常危險。
除了mRNA疫苗，美國還有打一劑的 JNJ 疫苗，這個原理跟打兩劑的 AZ 疫苗較類似都是adenovirus-vector vaccine，但因為效果比較差且有血栓副作用疑慮，所以現在美國CDC已經建議施打 mRNA vaccine 為主，但如果原本已經打了非mRNA疫苗，我覺得不用太擔心，依然施打加強劑，最近 JNJ 公司公布他們在南非的研究打了 JNJ booster有效率可以到85% (doi.org/10.1101/2021.12.28.21268436)。
因此我覺得不用太糾結這些數字，在不同時候做研究或方法可能都不一樣，得出來的數字也會不一樣，最重要還是盡快施打疫苗，能打加強劑更好。
單株抗體
至於之前非常有效的單株抗體 (Bamlanivimab-etesevimab和Casirivimab-imdevimab)，對於Omicron 幾乎無效，所以美國已經暫停分配 Eli Lilly 和 Regerone 公司的單株抗體，只使用 GSK生產的 Sotrovimab 這個單株抗體顯示對Omicron較為有用(doi.org/10.1101/2021.12.13.21267761)。
但現在太多人確診而 Sotrovimab 數量沒有那麼足夠就不能所有人一確診就給藥，必須有效分配資源，所以目前我們不作為預防性用藥，只能等病人確診後10天內給最高危險族群病人，例如65歲以上、具有多個危險因子、沒打過疫苗者或免疫不全對疫苗無法產生免疫反應者施打。
Remdesivir
Remdesivir 這個抗病毒藥物算是美國治療新冠的標準用藥，然而之前只用於住院需氧病人，可是這會錯過抗病毒藥物越早用越好的機會。
最近 NEJM 有一篇論文(doi.org/10.1056/NEJMoa2116846) 就是用於 outpatient 門診病人，確診內七天施打三天的 Remdesivir (標準是住院病人打五天)，這些門診病人可以降低87%的住院風險與死亡。
因此我的解讀就是資源允許下，確診就趕快打 Remdesivir。
現在因為確診人數實在是太多了，且單株抗體 Sotrovimab 稀少，有些病人屬於高風險或有打過疫苗但住院了，我會直接施打 Remdesivir 算是一個 Sotrovimab 的替代，我就不會等到需要氧氣才給。尤其是我前面說的現在有大量孕婦沒有打疫苗因為新冠入院，我也會趕快給她們使用Remdesivir。
新的口服抗病毒藥物
美國FDA最近緊急授權 (EUA) 兩個藥物，分別是 Pfzier 公司的 Paxlovid 和 Merck 公司的Molnupiravir，建議使用在病人發病五天內使用，如果超過 5-10天建議使用單株抗體 (Omicron只建議打Sotrovimab)。
輝瑞的 Paxlovid 重症死亡防護率達 88%，可用於12歲以上或40公斤以上之病人，最好在發病5天內使用，Paxlovid 其實是一個複方，由 PF-07321332 (or Nirmatrelvir) 和 Ritonavir 組成，Nirmatrelvir 是新冠病毒的 Protease inhibitor (PI,蛋白脢抑制劑)，至於 Ritonavir 則是傳統的愛滋病HIV用藥，作用只要是抑制 CYP3A4 isoenzyme 而使 Nirmatrelvir 不要被代謝掉，所以Ritonavir的真正作用是去輔佐 Nirmatrelvir 而不是自己去攻擊病毒，所以使用 Paxlovid 要很小心藥物交互作用。
例如感染科醫師應該很熟悉 Simvastatin 不可以跟 boosted PI 一起使用因為 Simvastatin 濃度會提升太高，例如 Atorvastatin 最高劑量只能用到 20mg 因為會被提升到4倍也就是 80mg 為最高劑量。
總之有許多的藥物交互作用最好先查詢利物浦大學愛滋病用藥交互作用網站(https://www.hiv-druginteractions.org/) 或查 Lexicomp/Uptodate。
但是這個抗新冠病毒藥只吃五天 (不像愛滋病的藥要長期吃)，所以如果只是短期效果，可能對其他藥物影響不會那麼大，也許可以停藥幾天就好或先降低劑量幾天 (在此我無法做一個建議應該要審慎評估病人的長期用藥)；Paxlovid 的劑量是 Nirmatrelvir 300mg + Ritonavir 100mg 一天兩次共吃五天，要注意腎功能不好 eGFR<30 或肝受損 Child-Pugh Class C者不能使用。
莫克公司的 Molnupiravir 重症或死亡防禦效果較差只有 30%，只能用於 18 歲以上之病人，因此在有單株抗體或 Paxlovid 選擇的情況下，會優先考慮其他的藥而不是 Molnupiravir，其劑量為800mg 一天兩次吃五天，也是建議發病五天內使用，其要注意不可使用於孕婦，如果女性吃完藥後4天內都要避孕或不可以哺乳，如果吃完最後一劑藥超過四天後懷孕或哺乳就沒有關係，男生則是吃完最後一劑藥至少3個月內都要避免讓女生懷孕。
Anticoagulant (AC) 抗凝血劑使用
這裡跟 Omicron 比較無關而是跟 COVID-19 一般的抗凝血劑使用，我們原本就有觀察到COVID-19 產生很多 microthrombi 導致血栓等併發症，我推薦The Lancet今天剛發表的文章總結(doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02503-4)。
住院病人沒有到 ICU 的患者，使用治療劑量(therapeutic AC)可能對病人有幫助。但如果是最嚴重ICU 的病人，使用therapeutic AC 反而有害因為會增加出血風險。
至於 COVID-19 病人出院後是否該繼續使用低劑量抗凝血劑 Rivaroxaban，在 MICHELLE trial 中似乎有點幫助，但是其樣本數少所以可能要繼續等其他更大規模的臨床試驗會比較有機會證明。
結論
原本 COVID-19 患者多為未施打疫苗者，但現在 Omicron 到來使海量的病人確診，沒有打疫苗者預後更是不好，而原本屬於健康的年輕人很多也都被染感到甚至有病人重複感染，因此Omicron 讓我感到開始不安也多了隱憂。
但如果 Omicron 真的比較不會造成重症，卻使更多人感染，但也許某天全人類真的都被感染到而產生群體免疫使疫情控制住？
目前言之過早，很多科學未知還在探索中，需要更多證據去證明。（全文完）
作者: 張凱銘 醫師 1/1/2022
美國紐約北岸大學醫學-長島猶太醫學中心 感染科
美國內科專科醫師認證 (ABIM)
美國愛滋病學院 專家醫師 (AAHIVS, American Academic HIV Medicine Specialist)
(全文由張凱銘醫師授權轉載)
2022 年 4 月 4 日張凱銘醫師更新
我的文章是 2022 年 1 月寫的，當時美國單日確診高達100萬例，但是除了在社區有非常多確診外，醫院情況「還好」。一月的高峰過了之後確診數就快速下降，現在已經是四月，疫情不嚴重、社區狀態安全，美國甚至不強制戴口罩了。
所以我覺得 omicron 除了傳染力強又快，疫情不算特別嚴重，醫療量能都可以應付，官方機構應該致力於採購更多有效的藥物。
我一月寫的文章，有一點可能已不適用，就是單株抗體 Sotrovimab 對 omicron 亞型 BA.2 無效，現在美國三月後開始觀察到較高的 BA.2 比例，目前已超過 55 %，估計未來世界各地都會以 BA.2 為主，要使用 Bebtelovimab 此單株抗體治療。
COVID-19 的抗病毒藥物都是越早使用越有效，最好一確診就使用。
一旦開始有呼吸喘等問題，給了藥沒什麼用，所以我認為一確診不是住院就好，不給藥單單觀察病毒感染宿主的自然變化，反而會耽誤黃金治療時間。
官方單位應大量採購 Bebtelovimab 和口服抗病毒藥 Paxlovid 給予高風險病人，一開始就投藥，對病人才有最大的好處。
單純的隔離無助於反轉病毒進展。
